Faktör Eksiklikleri (Konjenital Hemostaz Bozuklukları)

• Bir veya birkaç pıhtılaşma faktörünün eksikliği veya düzgün çalışmamasının neden olduğu nadir görülen ırsi (kalıtsal) pıhtılaşma bozukluklarıdır. Konjenital hemostaz bozuklukları da denir.
• Pıhtılaşma (koagülasyon) faktörleri, birçoğu karaciğerden (bazıları yaralı doku, endotel ve trombositlerden) salgılanan protein yapısındaki kan proteinleridir. Bu faktörlerin hepsi, yine bir faktör olan fibrinojen monomerini (FI), fibrin polimere dönüştürmek için çalışırlar. Fibrin polimer, kanamayı durdurmak için ilk oluşan trombosit tıkacını güçlendirerek sağlam pıhtıya dönüştürür.
• Sıklık sırasına göre von Willebrand hastalığı (vWF) ve hemofili A (VIII), hemofili B (IX) ve hemofili C (XI) sık görülür. Diğer faktör eksiklikleri oldukça nadirdir ve son 40 yılda keşfedilmiştir.

Hemofili Hakkında Genel Bilgiler

• Hemophilia:haima= kan, philia=hastalık (Yunanca)
• Hemofili denince genellikle, hemofil A ve B kastedilir
• Hemofili A (FVIII eksikliği), klasik hemofili
• Hemofili B (FIX eksikliği), Christmas hastalığı
• Hemofili A ve B, X resesif (XR) geçişlidir.
  • Hasta X geni taşıyan erkekler hasta, kızlar taşıyıcıdır (XY, XX).
  • Her iki X geni hasta kızlar (XX) da hasta olur (Hasta baba + Hasta/Taşıyıcı Anne (XY+XX/XX)
• Tanı genellikle 1 yaş içinde konur
• Toplumda sanılanın aksine yüzeysel cilt yaralanmalarında ciddi kanamalar olmaz
• Hemofili C (FXI eksikliği) ise otozomal resesif geçişlidir (OR)

Hemofili A

• Faktör VIII eksikliği yada anomalisi vardır.
• X resesif geçişlidir. (XY hasta, XX taşıyıcı, XX hasta)
• Dolayısı hastaların çoğu erkektir. Çünkü kadının hasta olması için Anne hasta/ taşıyıcı + baba hasta olmalıdır.
• İnsidans 1/25000
• F VIII damar endotelinde sentezlenir, karaciğer hastalıklarında etkilenmez hatta artar
• Faltör VIII, vWF ile taşınır
• Spontan ya da hafif travmadan sonra, büyük hematom ve hemartrozlarla gelir (Trombosit hastalıklarında ise daha çok mukoza kanamaları olur)
• Kanama yaralanmadan sonra geç (saatler günler sonra) ortaya çıkar. Çünkü erken dönemde trombosit tıkacı daha sonra trombüs oluşmaktadır
• Faktör seviyesi
  • < %2 ise ciddi kanama riski yüksektir (Ayda birkaçkez spontan kanama görülür)
  • %2-5 arasında ise orta derecede hastalık (Spontan kanama nadir, minör travma sonrası kanama, hematom (örn spor))
  • %5-30 arasında ise hafif hastalık görülür (Spontan kanama azdır. Cerrahi, diş çekimi, ciddi yaralanma sonrası ve menstürasyonda dönem dönem artmış kanama görülür)

Laboratuvar

• aPTT uzar, PT normal, kanama zamanı normal
• Azalmış faktör VIII:C saptanır

Tedavi

• Hemostazın sürmesi için %2-3 faktör düzeyi yeterlidir
• Ciddi kanama varsa %30 düzey gerekir
• Minör cerrahide bile faktör VIII düzeyi %25-30 a çıkarılır
• Faktör VIII konsantresi
  • 1 ünite faktör, 1 ml plazmada bulunana eşittir
  • 1 ünite/ kg vücut ağırlığı, faktör düzeyini %2 artırır
  • Ağır hastalıkta kullanılır
  • Majör cerrahi sonrası 10 gün kullanılır
• Kriyopresipitat
  • Faktör VIII’i konsantre eder (9.6 ünite/ml dir)
  • Hafif hastalıkta kullanılır
• Sentetik vazopressin (desmopressin, dDAVP).
  • ADH, vWF ve faktör VIII salınımını artırır
  • Hafif hastalıkta kullanılır
• ε-Aminokaproik asit (Amicar)
  • Lysine analoğudur, plazmini inhibe ederek fibrinolizi engeller
  • Desmopressinle kombine edilebilir
• Tranemic asit (Transamin)
  • Lysine derivesidir, plazminojene bağlanarak plazmine dönüşümünü engeller

Hemofili B (Christmas Hastalığı)

• Faktör IX eksikliği ya da anormalliği vardır
• Kliniği hemofili A ile aynıdır
• X resesif geçer

Laboratuvar

• aPTT uzar, PT normal, kanama zamanı normal
• Faktör IX azalmıştır

Tedavi

• Majör ya da minör cerrahi uygulanacak tüm hastalara replasman yapılır
• Geleneksel tedavide protrombin kompleks konsantresi kullanılır (Cofact IV flakon ©: K vitamini bağımlı faktörleri içerir; II, VII, IX, X)
• Ciddi kanamalarda %20-50 lik düzeye ulaşılmalıdır (3-5 gün)
• Sonra %20 lik düzey 10 gün sürdürülmelidir

Von Willebrand Hastalığı

• Tek bir hastalık değildir, von Willebrand faktör (vWF) ü etkileyen hastalıkların tümüne bu ad verilir
• En sık hemostaz bozukluğudur (% 1)
• Erik Von Willebrand (Fin dr), 1925 de bu hastalığın, ciddi formlarının sadece erkekleri etkilediği hemofiliden farklı olduğunu fark etti.
• vWF geni iki hücrede aktiftir: Damar endotel hücresi, Trombosit Von Willebrand Hastalığı
• vWF endotel, megakaryosit ve subendotelyal bağ dokuda sentezlenir
• vWF, kanda faktör VIII i taşır. vWF düzeyi düşükse faktör VIII düzeyi de düşüktür
• Pıhtılaşmanın trombosit fazında, kollajenle karşılaşan trombositleri birbirine bağlar
• Hafif hastalık bir şans olabilir.
• Bu kişilerde ateroskleroz ve dolayısıyla kalp krizi riski daha azdır.
• Hastalığın ağırlığı tiplerine göre değişir. 3 tipi vardır
• Tip 1 (Hastaların % 75 i)
• Tip 2 (pek çok alt tipi vardır, hastaların % 20-25 i)
  • Tip 2A (% 10-15)
  • Tip 2B (% 5)
  • Tip 2N (Nadir)
• Tip 3 (Çok nadir, insidens1/500 bin)

Tip 1

• vWF normal çalışır ancak azalmıştır
• Çoğunlukla semptomsuzdur ya da cerrahi ve ciddi yaralanma sonrası kanama olur.
• Diğerlerinde
  • Dişeti kanamaları
  • Küçük ekimozlar
  • Kesilerde uzamış kanama
  • Menoraji

Tip 2 (A, B, N alt tipi vardır)

• Genellikle vWF düzeyi normal ama fonksiyonu bozuktur
• Subtiplerin tanısı önemlidir. Çünkü tedavilerinde farklar vardır
• Tip 2 A
  • Pıhtılaşmanın trombosit fazında trombositleri birbirine bağlayamaz bu yüzden yaralanma bölgesinde tıkaç oluşamaz
• Tip 2B
  • vWF yaralanma bölgesindeki trombositler yerine dolaşımdaki trombositlere bağlanır. Bunun sonucunda dolaşımda oluşan trombosit kümeleri dalakta yıkılır ve trombositopeni oluşur
• TİP 2N (Bu alt tip ilk olarak Normandiya, Fransa'da saptanmıştır)
  • Trombositlerle etkileşimi normaldir
  • Bu tipte vWF faktör VIII i taşımaz sonuç olarak fibrin pıhtı oluşumu bozuktur
  • Hem F VIII hem de vWF düzeyleri düşüktür
  • F VIII düşüklüğü yüzünden hemofili A (F VIII eksikliği) ile karışır
  • Hem anne hem babadan defektif gen alınması ile oluşur

Tip 3

• vWF miktarı kanda çok azdır
• En nadir ama en ciddi tiptir F VIII i taşıdığı için,
• F VIII miktarı da çok azdır
• Sıklıkla spontan kanamalara neden olur T
• edavi edilmezse ölümcül olabilir
• Hem anne hem babadan defektif gen alınmıştır

İnsanlarda vW hastalığı nasıl oluşur ?

• 12. kromozomdaki bir genin defekti ile oluşur
  • Anne veya da babadan yada her ikisinden gelen defektif genle (OD)
  • Bebekteki mutasyonla (Ebeveynler normal)
• vWF de azalmaya sebep olan defektif gen tek kromozomdaysa tip 1 (hafif hastalık ya da taşıyıcılık), her iki kromozomdaysa tip 3 (ağır hastalık) oluşur
• Her zaman ailede kanama öyküsü olmayabilir
  • Aynı ailede bile vWF düzeyleri farklı olabilir
  • Bunun sebeplerinden biri kan grubudur. O kan gurubunda vWF, A, B, AB ye göre daha azdır
• Mutasyonla oluşan hastalık çocuklara geçebilir

vW Semptomları

• Sık burun kanaması
• Kolayca ekimoz oluşması
• Diş eti kanaması: Bebeğin diş çıkarması, diş çekimi
• Menoraji: Menstürasyon >7 gün
• GİS kanaması
  Çoğunlukla hastalar farkında değildir
  • Aileden birine vWD tanısı konunca
  • Ciddi bir yaralanma ya da cerrahi geçirdiklerinde farkına varır
• Hamilelikte ve doğum esnasında vWF artar bu yüzden genelde sorun çıkmaz
  • Doğumdan sonra vWF birden düşer
• Semptomlar aynı aileden bile olsa kişiden kişiye çok farklılık gösterir
• Hastalığın tipi semptomların ciddiyetini etkiler
  • Tip 1 ve Tip 2 genellikle hafiftir
  • Tip 3 ciddidir (spontan mukoza ve eklem kanamaları)

vW Tanı

• Aile öyküsü
• Laboratuar
• Kanama zamanı artar
• Faktör VIII:C (Factor VIII cllotting activity
• VWF: antigen (vWF miktarı)
• Ristocetin cofactor activity (vWF fonksiyonunu

ölçer)

• VWF multimers (vWF nin yapısını gösterir)
• Trombosit fonksiyon testleri
• Trombosit sayısı

vW Tedavi

• Minör kanamalar tedavi gerektirmez
• Küçük ekimozlar kendiliğinden kaybolur
• Burun kanamaları baş öne eğilir ve burun deliklerine 10-15 dk tutulur
• Küçük kesilerde üzerine bastırılır

• Tedavi (Tip 1)
  • Desmopressin (damar endotelinde depolanan vWF salınımına neden olur) (IV, SC, Nazal sprey formları mevcuttur)
    • En sık 24 st te bir uygulanır (depoların dolması için)
• Tranexamic acid ve aminocaproic acid (tablettirler)
  • Oluşmuş pıhtıyı korur (Plazmin aktivitesini durdurur)
  • Pıhtı oluşumunu sağlamaz (Desmopressin ve vWF yerine kullanılmaz)
  • Mukoz membranlarda oluşan pıhtıyı korumak için kullanılır
    • Ağız içindeki
    • Burun içindeki
    • Bağırsak içindeki
    • Uterus içindeki
  • Trombin (toz formundadır)
  • Ağız ve burundaki kanamalara direk uygulama
  • Majör cerrahide vWF ve F VIII konsantresi
  • Desmopressin tek başına yeterli gelmeyebilir
• Tedavi (Tip 2 ve 3)
  • vWF ve F VIII konsantresi (insan plazması kaynaklı, İV uygulanır)
    • Tip 3 vWD
    • Bazı tip 2 vWD formları
    • Tüm tiplerde ciddi kanama ya da majör cerrahide
  • Diğer Faktör VIII konsantreleri (vWF içermez) (vWD de tek başına kullanılmaz)
    • Monoclonal Factor VIII
    • Recombinant Factor VIII
  • Tranexamic acid ve aminocaproic acid ve tropmbin
    • Mukoz membran kanamalarında kullanılabilir
  • Desmopressin
    • Tip 2A da bazen işe yarar
    • Tip 2B de olumsuz etkileri var (dolaşımdaki kümeleşen trombositleri artırır ve trombosit yıkımı artar)
    • Tip 3 de işe yaramaz (depolar boş)
  • Cryoprecipitate
    • Geçmişte kullanılırdı
    • Viral infeksiyon bulaşma riski yüzünden daha az kullanılıyor

Faktör I (Fibrinojen) eksikliği

• Normal fibrinojen düzeyi 2-4 g/L dir
• Bu hastalığın 3 tipi vardır
  • Afibrinojenemi (hiç yok) (OR)
    • Fibrinojen düzeyi
    • 10 milyonda 5 insanda görülür
    • Bu üç tip içinde en ciddi kanama yapanıdır
  • Hipofibrinojenemi:(azalmış) (OR yada OD)
    • 0.2 g/L - 0.8 g/L.
    • Kanama problemi hahfif yada ortadır
  • Disfibrinojenemi: (fonksiyonu bozuk)
    • Fibrinojen düzeyi normal
    • Fibrinojen normal işlevini görmez
    • 1 milyonda bir g.rülür
    • 100 den fazla tipi bildirilmiştir
    • Nadiren hemorajik problemler olur
    • AksineTromboza bağlı sorunlar yaratabilir

Tedavi

• Çoğu hasta tedaviye gereksinim duymaz
• Fibrinojen konsantresi (insan plazması kaynaklıdır)
  • Cerrahi sırasında
  • Doğum sırasında ve sonrasında anneye
  • Travmadan sonra
  • Diş cerrahisinden önce
  • Afibrinojenemide kanama için proflaktik
• Plazma ve kriyopresipitat daha nadir kollanılır
• Antikoagülanlar (disfibrinojenemide)

Factor II (prothrombin) Eksikliğ

• Hypoprothrombinemia de denir (hipotrombinemi)
• Otozomal resesiftir (OR)

Tanı

• PT ve INR de artmıştır
• Faktör II aktivitesi dşüşüktür

Tedavi

• Protrombin kompleks konsantresi (Prothrombin (FII), VII, IX ve X içerir, Cofact flakon ® )
• TDP

Factor V eksikliği (parahemofili, Owren hast)

• Faktör V seviyesi düşüktür
• Faktör VIII seviyesi normaldir
  • Birlikte F V ve FVIII eksikliğinden ayrımda önemli
• İnsidens 1 milyonda bir
• OR geçiş gösterir
• PT ve PTT uzar
• Kanama zamanı hastaların %30 unda (ciddi hastalık)uzar
• Faktör V seviyesi düşüktür
• Faktör VIII seviyesi normaldir
  • Birlikte F V ve FVIII eksikliğinden ayrımda önemli
• Tedavi
  • TDP
  • Desmopressin
  • Antifibrinolitik ajanlar

Kombine Faktör V ve VIII Eksikliği

• İnsidensi 1/100 bin
• Akdeniz bölgesinde sıktır (israil, iran, italya)
• OR (18. kromozom)
• Tanı
  • FV seviyesi < %30
  • FVIII <%30
  • Uzamış PTT
• Tedavi
  • TDP
  • F VIII konsantresi
  • Desmopressin

Faktör VII eksikliği (Alexander H)

• Faktör VII, vitamin K–bağımlı bir glikoproteindir.
• Ekstrinsik yolun temelidir.
• Otozomal resesif olabilir (13. kromozomda faktör VII gen mutasyonu)
  • Nadirdir (1/ 500 bin)
• Edinsel olabilir
  • Vitamin K eksikliği
  • Sepsis
  • Otoantikorlar
  • İnhibitörler

Tanı

• Kanamaya yatkınlık değişkendir ve bazen faktör VII aktivitesinin düzeyine bağlıdır
• Konjenital faktör VII eksikliğinde klinik tablo, faktörVII koagülan aktivitesi düzeyleriyle ilişkilidir
  •  Yenidoğanda genellikle sünnetten sonra durmayan kanama ile kendini gösterir
  • Kadınlarda menoraji, metroraji ve her iki cinsiyette mukozal kanama, hemartroz en sık görülür
  • Merkezi sinir sistemi (MSS) kanamaları (mortalitenin nedenidir)
• Homozigot mutasyon olanlarda plazmada faktör VII aktivitesi hiç bulunmaz ve bunlar ciddi kanamalar yüzünden doğumdan hemen sonra ölür (doğum travmasına bağlı MSS kanaması)
• Bu defektte uzamış PT, düşük faktör VII aktivitesi ve normal aPTT saptanır

Tedavi

• TDP ile faktör replasmanı
• Protrombin kompleks konsantreleri
•  Faktör VII konsantresi (İnsan plazmasından)
• Rekombinan (Faktör VIIa)
  • VIIa nın yarılanma ömrü kısa (3-4 st) olduğu için tekrarlanan dozlar gereklidir
• Faktör VII replasmanı endikasyonları
  • Cerrahi sırasında
  • Doğum sırasında ve sonrasında faktör VII eksikliği olan anneye
  • Ciddi eklem kanamaları
  • Travma sonrası
  • Diş cerrahisi-çekimi
  • Menstürasyonda. Oral kontraseptifler işe yaramazsa
  • Profilaktik replasman: MSS kanaması geçirmiş hastalar, aynı eklemde tekrarlayan kanamalar
  • Diğer ciddi kanamalarda

Faktör X (Stuart-Prower) Eksikliği

• İki çalışma grubu 1956 ve 1957 de Stuart ve Prower isimli iki hastada hemostaz bozukluğu saptadılar
• Bu iki hastanın kanları karıştırıldığında da hemostaz olmuyordu
• Yani her ikisinde de aynı faktör eksikti (F X)
• En nadir faktör eksikliği kabul edilir
• OR geçiş
• PT (INR) artmıştır

Tedavi

• TDP
• Protrombin konsantresi (F II, VII, IX, X ve heparin
  içerir)
• Vitamin K (özelikle edinsel F X eksikliğinde)

Faktör XI Eksikliği (Hemofili C)

• İnsidens 1/100 bin
• Ashkenazi yahudilerinde sık (Doğu avrupa, insidens %8)
• OR geçiş

Tedavi

• TDP
• F XI konsantresi
• Eksternal yaralara fibrin glue
• Antifibrinolitik ilaçlar (Cyklokapron (tranexamic
  acid) ve Amicar (aminocaproic acid))

Faktör XII (Hageman F) Eksikliği

• 1955 de Hageman isimli hastada saptandı
• OR geçiş
• İnsidens 1/1 000 000
• PTT belirgin derecede uzun PT normaldir
• Diğer faktör yetmezliklerinin aksine kanama problemi görülmez
  􀂄 Bu yüzden tedavi gerektirmez

Faktör XIII Eksikliği

• İnsidens birkaç milyonda birdir
• F XIII fibrin stabilizasyonunu sağlar
• Fibrin pıhtı frajildir kolayca parçalanır
• F XIII proteininin iki parçası vardır
  • Bir parça kemik iliğinde
  • Diğeri karaciğerde sentezlenir
• Hemofili hastasına karaciğer transplantasyonu tedavi sağlarken, F XIII eksikliğinde sağlamaz
  • Hemofilide eksik olan F VIII ve IX tamamen karaciğerde sentezlenir

Tanı

• Pıhtılaşma zamanı yanıltıcı olarak normaldir
• Travmadan, ameliyattan saatler-günler sonra kanama olur
• Doğumdan birkaç gün sonra kanama (hastaların %80 inde) görülür. MSS kanamaları sıktır
• Bu yüzden proflaksi şarttır
• F XIII aktivitesi azalmıştır
• F XIII düzeyi
  • Hastalarda < %2
  • Taşıyıcıda yaklaşık %50
  • Normal insanda %100 dür

Tedavi

• TDP ve kriyopresipitat eskiden kullanılırdı
• Günümüzde F XIII konsantresi ile proflaksi yapılır
• Yarılanma ömrü 8-10 gündür