HEMOSTAZ

Hemostaz Nedir?

Hemostaz, kanamanın doğal-biyolojik olarak (pıhtı oluşumu-koagülasyon) ya da yapay-insan eliyle (baskı uygulayarak, koter, bağlama) durdurulmasıdır.
Biyolojik hemostaz yara (damar) iyileşmesinin de ilk fazıdır.

1. Damar kesildiğinde ilk olan şey vazokonstrikyondur (damarın büzüşmesi, saniyeler içinde).
2. Sonra delik bir trombosit kümesi ile tıkanır (platelet plug, tıkaç, saniyeler içinde). Buna primer hemostaz da denir.
3. Trombosit tıkacı narindir ve geçicidir. Bu yüzden trombosit kümesi, fibrin liflerinden oluşturulan bir ağ ile sağlamlaştırılır. Böylece sağlam bir pıhtı (fibrin clot) oluşturulur (dakikalar içinde). Buna sekonder hemostaz da denir.
4. Bu pıhtı, yara (damar) iyileşinceye kadar kalır. Yara (damar) iyileşince, fibrin pıhtı eritilir (fibrinoliz).

Hemostazın Cerrahiyle İlişkisi: Yeterli hemostaz cerrahinin temelidir. Kan ve kan ürünleri cerrahide çok sık kullanılmaktadır. Konjenital ve akkiz kanama (hemostaz) bozuklukları cerrahi sonrası kanamaya neden olur yada akkiz olanlar cerrahi sonrası ortaya çıkabilir.

Hemostazın Evreleri

1. Vasküler faz (Vazokonstrüksiyon)
2. Trombosit fazı
3. Koagülasyon fazı
4. Pıhtının yıkımı (fibrinoliz)

1. Vasküler Faz (Vazokonstriksiyon)

• Yaralanma bölgesindeki ağrı > sempatik ağrı reseptörleri > refleks vazokonstriksiyon.
• Vazokonstriksiyonun diğer nedenleri
  • Tromboksan A2 ve serotonin (yaraya yapışan trombositlerden)
  • Endotelin (Endotel)
  • Norepinefrin (Sistemik)

2. Trombosit Fazı (Trombosit Tıkaç Oluşumu)

• Damar yaralanınca
  • Yaradaki açığa çıkmış kollajene değen trombositler aktive olur. Yani yüzeyinde dikensi çıkıntılar oluşur ve daha yapışkan bir hal alır. Trombositler yaraya (kollajene) yapışır ve salgılarıyla daha çok trombositi çekerek trombosit tıkacı oluştururlar.
  • Hasarlı endotel ve endotel altındaki bağ dokusundan von Willebrand faktör salgılanır (vWF, glikoproteindir). vWF hem trombositlere hem de yaradaki kollajene bağlanır. Böylece hem trombositlerin birbirine hem de yaraya (kollajene)  yapışmasında en önemli rolü oynar. O yüzden de bu faktörün eksikliği ile trombosit eksikliği aynı belirtileri verir.
• Yaradaki trombositler α ve dens granül içeriklerini salgılarlar ve daha çok trombosit çekerler. Bunlar;
  • Adenozin difosfat (ADP)
  • Serotonin
  • TXA2 (tromboksan A2)
  • Platelet faktör 4
  • Platelet derived growth factor

3. Koagülasyon Fazı (Pıhtı Oluşumu)

• Narin olan trombosit tıkacının, fibrin liflerinin ağ şeklinde biribirine bağlanarak (cros-linked fibrin), sağlam pıhtı haline dönüşmesidir (fibrin clot).
• Koagülasyonu başlatan iki yol:
  • Yarada açığa çıkan kollajen (kontakt altivasyon yolu, intrinsik yol)
  • Yaradan salgılanan doku faktörü (TF, tissue factor yolu, ektrensek yol)
  • Pıhtı oluşumunda ekstrensek yolun fonksiyonu daha baskındır ya da daha önemlidir.
• Bu iki yol sonra birleşir; ortak yol
• Fibrin ağ, pıhtıyı sağlamlaştırır (koagülasyon) ve küçültür (retraksiyon) (10 dk içinde)

İntrinsik Yol (Kontakt Aktivasyon Yolu)

• Kanda dolaşan faktörler koagülasyonu başlatır (intrinsik).
• Damar yaralanınca, subendotelyal dokudaki (yaradaki) kollajene HMWK yapışır. HMWK’ya da prekallikrein yapışır. Bu oluşan kompleks sayesinde prekallikrein aktive olur yani kallikreine dönüşür. Bu da FXII’yi (Hageman Faktör) aktive eder (FXIIa).
• FXIIa, FXI’i aktive eder. FXIa, FIX’u aktive eder.
• FIXa, FVIIIa ile birleşir. Buna tenase kompleks denir (-ten: on, -ase: enzim. Yani FX’u kırpan enzim). Tenase kompleks (IXa+VIIIa), FX’u aktive eder (Xa’ya dönüştürür). X ve sonrası ortak yoldur.
• İntrensek yol yüksek mol ağırlıklı kininojen (HMWK), prekallikrein ve XII, XI, IX, VIII'inci faktörleri kapsar.
• Faktör VIII kalsiyum ve platelet fospholipid ile birlikte faktör IX aracılıklı olarak X faktörün aktivasyonu için kofaktör olarak rol alır.
  • Sonuç olarak: İntrensek yoldaki faktörler; HMWK, prekallikrein, FXII, FXI, FIX, ve FVIII’i kapsar.
  • Pıhtı oluşumunda intrensek yolun fonksiyonu daha siliktir ya da daha az önemlidir. Bu yüzden bu yoldaki faktörlerin eksikliği ciddi kanama sorunlarına neden olmaz.

Ekstrensek Yol (Tissue Factor Yolu (Doku Faktörü, F III))

• Kanın dışındaki doku faktörü (TF, FIII) koagülasyonu başlatır (ekstrensek).
• Damar yaralanınca, yaradaki fibroblast ve lökositlerin salgıladığı doku faktörüne (TF; FIII), faktör VIIa  bağlanarak bir kompleks oluşturur (III+VIIa veya TF+VIIa).
• Faktör VIIa dolaşımda en çok bulunan aktif faktördür.
• TF+VIIa kompleksi, FX'u aktive eder. X ve sonrası ortak yoldur.
  • Sonuç olarak: Ekstrensek yol; doku faktörü ve faktör VII kompleksini kapsar.
  • Pıhtı oluşumunda ekstrensek yolun fonksiyonu daha baskındır ya da daha önemlidir. Bu yüzden bu yoldaki faktörlerin eksikliği ciddi kanama sorunlarına neden olur.

Ortak Yol

• İntrinsik ve ekstrensek yolla aktive olan FX, FVa ile birleşir. FXa+FVa kompleksine, protrombinaz kompleksi denir. Bu kompleks, protrombini, trombine dönüştürür.
• Trombin, fibrinojeni fibrine dönüştürür.
• FXIII (fibrin stabilize edici faktör), fibrin liflerini (monomerlerini) birbirine bağlar (fibrin polymer) ve pıhtı sağlamlaşır (crass-linked fibrin clot).
• Sağlam pıhtı yara iyileşinceye kadar kalır.
  • Sonuç olarak ortak yoldaki faktörler; FX, FV, FII (trombin), FI (fibrinojen) ve FXIII’tür.
• Trombinin tek görevi fibrinojeni fibrine çevirmek değildir, diğer önemli görevleri şunlardır
  • En önemli trombosit aktivatörüdür
  • Faktör VIII, V, XIII, XI’i aktive eder
  • Protein C yi aktive eder. Protein C antikoagülandır.

Koagülasyon Faktörleri

• Koagülasyon faktörleri romen rakamıyla numaralandırılırlar.
• Aktive faktör küçük "a" ile belirtilir.
• Faktörler genellikle proteazdırlar (serin proteaz ailesinden). Koagülasyon kaskadında, bir sonraki faktörü kırparak (cleave) aktif hale getirirler.
• Proteaz olmayan koagülasyon faktörleri
  • F III ve F V glikoproteindir
  • FXIII transglutaminazdır
• Normalde koagülasyon faktörleri inaktif (zimojen) olarak kanda mevcutturlar.

*: Sentezi K vitamini gerektirir.

Trombosit aktivasyonu ve Koagülasyonu İnhibe Eden Mekanizmalar

• Protein C. Vitmin K bağımlı bir proteazdır. Trombin tarafından aktive edilir (APC, aktive protein C). Aktive Protein C (APC), Va ve VIIIa parçalayarak inaktive eder. Trombomodüline bağlanarak aktive olur. APC ninn kofaktörü protein S dir.
• Antitrombin (veya AT III). IIa ve Xa yı yıkar. Heparin antitrombinin etkinliğini artırır.
• TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Doku faktörünü (TF) inhibe eder
• t-PA (tissue plasminogen activator). Plazminojenin plazmine dönüşünü sağlar. Plazmin, fibrini (pıhtıyı) yıkan enzimdir.
• Prostasiklin (PGI2). Endotelden salgılanır. Trombosit salgılarını azaltır. Böylece trombosit agregasyonu ve koagülasyonu baskılamış olur.

4. Pıhtının yıkımı (Fibrinoliz)

• Plazmin (fibrinolizin), fibrini yıkar. Öncüsü plazminojendir (inaktif enzim).
• Plazminojen inhibitörü, α2-antiplazmindir
• İntrensek aktivatör:
  • Doku plazminojenaktivatörü(t-PA)
• Ekstrensek aktivatörler:
  • Ürokinaz(idrarda)
  • Streptokinaz(eksternalajan)
  • Rekombinant doku plazminojenaktivatörü (rtPA)

Hemostaz (Koagülasyon) Testleri

Öykü

• Hastanın öyküsü ve fizik muayenesi en önemli değerlendirme basamağıdır
  • Transfüzyon öyküsü. Daha önce kanama problrmi ile ilgili kan veya kan ürünü verilmiş olabilir.
  • Minör ya da majör cerrahi sonrası kanama öyküsü sorulur.
  • Spontan kanama öyküsü sorulur.
  • Ailede kanama öyküsü sorulur (konjenital hemostaz bozukluğu).
  • Yandaş hastalık (edinsel hemostaz bozukluğu)
    • Malignite
    • Karaciğer yetmezliği
    • Böbrek yetmezliği
    • Tıkanma sarılığı
    • Kullanılan ilaçlar (Aspiri ve diğer NISAID ler)

Pıhtılaşma zamanı

• Parmak lansetle delinir, kan hematokrit tüpüne (kapiller tüp) alınır. Tüpün bir ucundan başlanarak 30 saniyede bir kırılır. Pıhtılaşma oluştuğu zaman tüp kırıldığında, pıhtılaşmış kan kopmaz ve ip gibi uzar (fibrin). Bu nokta pıhtılaşma zamanıdır.
• Diğer yöntemde, yine lansetle delinen parmaktan, lama bir damla kan damlatılır. 30 saniyede bir iğne ile kanın pıhtılaşıp pıhtılaşmadığı kontrol edilir. Kan pıhtılaştığında ip gibi uzar.
• Normal değeri 4-10 dakikadır.
• İntrinsik ve ortak yolu gösterir

Kanama Zamanı

• Trombosit fonksiyonlarını gösteren bir testtir.
• Ivy Test: Üst kola tansiyon manşonu bağlanır, 40 mmHg basınçla şişirilir. Ön kol ventral yüzde, damarsız bir bölge, lanset ile delinir. Kurutma kağıdının kenarı ile 30 sn de bir kanama emdirilir, kanama durunca kurutma kağıdı kirlenmez. Normal değeri 3-10 dakikadır
• Duke Test: Parmak ucu ya da kulak memesi lanset ile delinir. Kurutma kağıdının kenarı ile 15 saniyede bir kanama emdirilir, kanama durunca kurutma kağıdı kirlenmez. Normal değeri 2-5 dakikadır.
• Trombositopeni, trombositopati, von Willebrand hastalığı, DIC, asprin ve diğer NSAİD ler, hipofibrinojenemide uzar
• Warfarin ve heparin etkilerini koagülasyon faktörleri üzerinden etki eder. Bu yüzden her zaman değil ama bazen kanama zamanını uzatırlar.

Kanama Zamanının Ölçülmesi

Trombosit sayısı

• Normal trombosit sayısı 150 bin - 450 bindir.
• Trombosit sayısı azlığında ya da fonksiyon bozukluğunda spontan kanamalar olabilir (en tehlikelisi beyin kanamasıdır) ya da kanama olduğunda durmayabilir yani aşırı kanama olabilir.
• Von Willebrand faktör, trombositlerin birbirine yapışmasını sağladığı için, vW hastalığı da trombosit hastalığı gibi bulgular verir.

PT (Protrombin Zamanı)

• Ekstrinsik ve ortak yolu değerlendirir (I, II, V, VII ve X).
• Normal değeri testten teste değişebildiği için INR kullanılır, ancak normal değer genellikle 11-13,5 saniyedir dir.
• Warfarin dozu ayarlanmasında takip edilir (2-3 kat hedeflenir yani INR=2-3)
• K vitamini eksikliğinde PT uzar
• Karaciğer hatalıklarında (örn siroz) PT uzar
• İlgili faktör eksikliklerinde PT uzar

INR (International Normalized Ratio= PT (hastada ölçülen) / PT (test normali)

• INR=PT (test)/ PT(normal)
• Hastada ölçülen PT değerinin, test normaline bölünmesi ile bulunur. Bu hesaplamanın nedeni, PT değerinin kullanılan test kitine göre farklılıklar gösterebilmesidir.
• Normal değer 0.8-1.1 dir. Örneğin PT iki katına çıkmışsa, INR değeri 2 dir.

aPTT (Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı)

• İntrinsik ( VIII, IX, XI ve XII) ve ortak yolu değerlendirir (X, V, II, I)
• Heprin (unfractioned) tedavisinin takibinde kullanılır (70-120 saniye olmalıdır).
• İlgili faktörlerin eksikliğinde aPTT uzar
• Normal değeri 28-38 saniyedir.

TT (Trombin Zamanı)

• Pazmaya tombin (bovine, sığır) eklenerek pıhtılaşmanın süresi ölçülür.

• Normali 15-23 saniyedir
• Uzadığı hastalıklar
  • Hipo - afibrinojenemi, disfibrinojenemi
  • Heparin
  • Fibrin(ojen) yıkım ürünleri varlığı

D-Dimer (Fibrin yıkım ürünü)

• Dissemine intravasküler koagülasyon tanısında kullanılır.
• D-Dimeri artıran diğer nedenler
  • Yakın zamandaki cerrahi
  • Yakın zamandaki ya da devam eden kanama, hematom, tromboemboli
  • Gebelik, karaciğer hastalığı, malignite
• Çapraz bağlı fibrin oluşumunun ardından fibrinoliz gelişir (plazminile).
• D dimer, fibrin polimerinin yıkımı ile ortaya çıkar. Dolayısı ile fibrin oluşumu arttığında , fibrin yıkım ürünleri de (Örn D-Dimer) artar.
• Normal değeri 250 ng/mL D-Dimer Ünitesi (DDU) ya da 0.5 mcg/mL Fibrin Ekivalan Unitedir (FEU)

Fibrinojen

• Fibrinojen (Faktör I) seviyesinin (artma-azalma) tespiti (hipo-afibrinojenemi)
• DİC (dissemine intravasküler koagülopati) takibi.
• Fibrinojen pozitif akut faz reaktanıdır. Aşağıdaki durumlarda da artar
  • Akut-kronik inflamatuar hastalıklar
  • Nefrotik sendrom
  • Karaciğer hastalığı, siroz
  • Gebelik, östoje tedavisi
  • İntravasküler koagülasyon
• Normali Erkeklerde: 200-375 mg/dL, Kadınlarda 200-430 mg/dL

Neden Sağlam Damarda Pıhtılaşma Olmaz?

• Normalde damar sağlamken, trombositler inaktif haldedir yani yüzeyleri düzgündür ve yapışkan değildirler.
• Yine damar sağlamken, damarın en iç tabakası olan endotelden salgılanan thrombomodulin, karaciğerden salgılanan Protein C ye bağlanarak, onu 1000 (bin) kat aktive eder. Protein C bir proteazdır (proteinleri parçalar) ve faktör Va ve VIIIa yı parçalayarak koagülasyonu (kanın pıhtılaşmasını) engeller.
• Antitrombin III karaciğerde sentezlenen bir glikoproteindir. Trombin (FII), FXa, FIXa yı inaktive eder. Heparin, antitrombin III’ün trombin inaktivitesini 2-4 bin kat artırır, FXa inaktivitesini 500-1000 kat, FIXa inaktivitesini 1 milyon kat artırır.
• TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Polipeptiddir. Reversibl olarak Xa ya bağlanır ve onu inhibe eder. Xa-TFPI kompleksi de, FVIIa-TF (doku faktörü) kompleksini inhibe eder.

Prokoagülanlar (Kanama Durdurucular)

• Fibrin glue (Tissel kit © ). İnsan fibrinojeni ve sığır trombini içerir. Kanamalı bölgeye ikisi aynı anda sıkılır, 10-60 sn içinde fibrin pıhtı oluşur.
• Protrombin kompleks konsantresi (II, VII, IX, X, Cofact IV flakon ® )
• Taze donmuş plazma. Kanın sıvı kısmıdır. Koagülasyon faktörleri içerir.
• Kriyopresipitat: TDP nin sntrifüjü ile elde edilir. Fibrinojen, FVIII, vWF, FXIII içerir. Bunların eksikliklerinde kullanılır.
• Desmopressin (Minirin tablet, nazal sprey © ). Trombosit fonksiyonunu artırır (trombosit üzerindeki arginin vasopressin reseptörü ile)
• Tranemik asit (Transamine film tablet, ampül ® ): Fibrinolizi inhibe eder. Plazminin fibrine bağlanmasını bloke eder.
• Aminokaproik asit: Fibrinolizi inhibe eder. Lizin analoğudur. Plazmine bağlanarak, onu inhibe eder.
• Aprotinin (Trasylol İV flakon ® ): Sığır akciğerinden elde edilen proteinaz inhibitörüdür. İnsan tripsini, plazma ve doku kallikreinini inhibe eder. Kallikrein plazminojenden plazmin oluşumunu sağlayan bir proteazdır. Plazmin ise pıhtıyı (fibrin) yıkan enzimdir.

Antikoagülan İlaçlar

Koagülasyon kaskadını etkileyerek pıhtılaşma zamanını uzatan ilaçlardır.

• Oral antikoagülanlar. Warfarin ve türevleridir (Coumadin tablet ® ). K vitamini antagonistidir.
• Parenteral antikoagülanlar
  • Heparin
  • Düşük molekül ağırlıklı heparin

Antitrombotik (Antiplatelet) İlaçlar

Trombosit agregasyonunu ve trombüs oluşumunu engeller. Arteryel sistemde daha etkilidirler ki burada antikoagülanların etkisi zayıftır.

• Aspirin; irreversibl siklooksijenaz inhibitörüdür
• Clopidogrel (Plavix tablet ® ); ADP reseptör inhibitörüdür

Trombolitik (Fibrinolitik) İlaçlar

Damar tıkanıklığına neden olmuş trombüsleri yıkmak için kullanılırlar (tromboliz). Miyokard infarktüsü ve tromboenbolik inmelerde kullanılır.

• t-PA (tissue plasminogen activator) ve türevleri
• Streptokinaz
• Ürokinaz

Kanamayı Durdurma Yöntemleri

• Mekanik Yöntemler (Bası)
  • Yaranın üzerine direkt basıtırmak ya da baskılı pansuman: Bu genellikle steril bir gazlı bez ile bastırılarak ya da sarılarak yapılır. Bazan sadece parmağı kanamanın üzerine bastırmak daha etkilidir (örneğin ameliyat sırasında, veya ateşli silah yaralanması, bıçaklanma).
  • Turnike: Ekstremite (kol-bacak) yaralanmalarında kullanılır. Yaralanma gazlı bezle ya da parmakla bastırılarak durmuyorsa ya da durmayacaksa (örneğin ateşli silah yada trafik kazası gibi künt travmaya bağlı komplike yara), kanayan bölgenin proksimalinden turnike uygulanır (ekstremite boğulur). Bu kemer vb şeylerle sıkılarak ya da gazlı bez ve bir çuguk yardımı ile yapılabilir.
  • Sütür (dikiş) ve bağlama: Direkt kanayan damara dikiş konabilir, damar tutulup bağlanabilir. Yüzeyel kesilerde, yaranın dikilmesi ve iplerin biraz sıkı düğümlenmesi de kanamayı durdurur.
• Termal Yöntemler (Sıcaklık)
  • Sıcak uygulama (sıcak kompres, sıcak suya tutmak)
  • Soğuk uygulama (suğuk suya tutma, buz uygulama)
  • Koterizasyon (yakma, elektrokoter)
  • Lazer
  • Kriyocerrahi
• Kimyasal maddeler.
  • Okside rejenere selüloz (Surgicel © )
  • Kollajen (Avitene © , Spanç ya da pamuk formatında)
  • Jelatin süngerler (Spongostan © )

Hemostaz Bozuklukları

Faktör Eksiklikleri (Konjanital Hemostaz Bozuklukları)

Sıklık sırasına göre von Willebrand hastalığı ve hemofili A (VIII), hemofili B (IX) ve hemofili C (XI) sık görülür. Diğer faktör eksiklikleri oldukça nadirdir.

• Hemofili A (Klasik Hemofili)
• Hemofili B (Christmas Hastalığı)
• Von Willebrand hastalığı
• Faktör I eksikliği
• Faktör II eksikliği
• Faktör V eksikliği
• Kombine Faktör V ve VIII eksikliği
• Faktör VII eksikliği
• Faktör VIII eksikliği
• Faktör X eksikliği
• Faktör XI eksikliği
• Faktör XII eksikliği
• Faktör XIII eksikliği

Konjenital hemostaz bozuklukları dersini okumak için tıklayın.

Edinsel Hemostaz Bozuklukları

• K vitamini yetmezliği
• Antikoagülan ilaçlar
• Karaciğer yetmezliği
• Böbrek yetmezliği
• Trombositopeni
• Trombositopati
• Hipotermi
• Dissemine intravasküler koagülopati